如果把人體比作一個工廠，生產(chǎn)出我們所需要的各種產(chǎn)品，如凝血因子FⅧ及FⅨ，那么體內(nèi)有各種產(chǎn)品的圖紙，這個圖紙，我們可以稱為基因。一旦這個圖紙發(fā)生了異常或者丟失，那么機體將不能夠生產(chǎn)出正常的產(chǎn)品。血友病正是由于體內(nèi)生產(chǎn)FⅧ及FⅨ的“圖紙”，也就是FⅧ及FⅨ的基因，發(fā)生了的突變，導(dǎo)致血友病患者體內(nèi)缺乏“正確的生產(chǎn)FⅧ或FⅨ的圖紙”，而不能生產(chǎn)正常的FⅧ或FⅨ，從而使體內(nèi)FⅧ:C或FⅨ:C缺乏。

血友病的病因有哪些？

FⅧ及FⅨ基因位于X染色體，X及Y染色體決定著個體性別。每一個個體體內(nèi)有兩條性染色體，其中從母親繼承的一定是X染色體，而從父親繼承的可以是X染色體或者Y染色體。

男性性染色體為XY，此時，當(dāng)男性唯一的一條X染色體中FⅧ或FⅨ基因異常時，男性將失去唯一一套“正確的圖紙”，從而出現(xiàn)FⅧ:C或FⅨ:C降低而成為血友病患者。

女性由于存在兩條X染色體（XX），因此當(dāng)有一條X染色體含有異常FⅧ或FⅨ基因時，另外X染色體所含有的正常的FⅧ及FⅨ基因在大多數(shù)情況下可以維持正常的FⅧ:C及FⅨ:C，因此不發(fā)病。這種攜帶有異常基因的女性，我們稱為“血友病攜帶者”，在其繼續(xù)生育時，有可能將缺陷基因傳遞給后代，缺陷基因傳遞給女孩時則為新的血友病攜帶者，傳遞給男孩時產(chǎn)生新的血友病患者。

在少數(shù)情況下，女性血友病攜帶者由于X染色體非隨機失活等原因，也可出現(xiàn)FⅧ:C或FⅨ:C降低，而成為血友病患者，稱為純合子患者，因此女性患者極其罕見。

血友病患者家族中有出血的病史是很常見的。血友病一般影響到母親這一方的男性；但是FⅧ和FⅨ的基因很容易發(fā)生新的突變，多達1/3的患者可以沒有這種疾病的家族史。

血友病有哪些誘發(fā)因素？

本病的發(fā)生無誘發(fā)因素。由于患者有終身的出血傾向，出血可以是自發(fā)性，外傷或者手術(shù)可誘發(fā)出血。

血友病A和血友病B患者癥狀相似，因此在這里不做區(qū)分。

血友病患者的癥狀包括三個方面：

• 出血及出血相關(guān)癥狀：包括出血部位的疼痛、活動障礙、功能障礙等。
• 出血所致?lián)p傷相關(guān)癥狀：反復(fù)的出血引起的累積損傷，如反復(fù)關(guān)節(jié)肌肉出血引起的關(guān)節(jié)病變、關(guān)節(jié)殘疾或假腫瘤。
• 治療相關(guān)癥狀：血友病患者接受不安全治療或因自身基因等因素在接受治療后產(chǎn)生的并發(fā)癥。如血源傳播性病毒感染（乙肝、丙肝及HIV感染等）、凝血因子Ⅷ及Ⅸ抑制物。

血友病有哪些典型癥狀？

• 重型患者：FⅧ或FⅨ活性<1%, 以自發(fā)性肌肉或關(guān)節(jié)出血為特征性表現(xiàn)。如未接受標準的預(yù)防治療，致殘率高。
• 中間型患者：FⅧ或FⅨ活性為1%~5%，偶有自發(fā)性出血，小手術(shù)、外傷后可有嚴重出血，具有延遲性出血的特點。但是部分患者也可出現(xiàn)類似重型患者頻繁自發(fā)性出血的癥狀。
• 輕型患者：FⅧ或FⅨ活性為5%~40%, 大的手術(shù)或外傷可致嚴重出血，自發(fā)性出血罕見。很多患者是偶爾發(fā)現(xiàn)實驗室檢查異常，或者手術(shù)后過度出血而被診斷的。

關(guān)節(jié)出血

血友病患者最常見的癥狀，約有70%~80%的患者會發(fā)生關(guān)節(jié)出血。既可以在外傷后發(fā)生，也可以在日常活動后發(fā)生，部分出血發(fā)生在“無法察覺”的輕微損傷后。按照關(guān)節(jié)出血發(fā)生率由高到低分別為膝（45%）、肘（30%）、踝（15%）、肩（3%）、腕（3%）、髖關(guān)節(jié)（2%）及其他部位（2%）。

一般來說，重型血友病兒童在學(xué)步前以軟組織出血為主，學(xué)步后由于自主活動增多，關(guān)節(jié)開始負重，關(guān)節(jié)出血的頻率提高。

肌肉血腫

血友病患者特征性表現(xiàn)，發(fā)生率為10%~20%，分為自發(fā)性及外傷性。肌肉血腫所造成的危害與其位置有關(guān)，出血壓迫周圍重要結(jié)構(gòu)如血管、神經(jīng)時會造成嚴重后果。發(fā)生在前臂或小腿的肌肉血腫可以導(dǎo)致骨-筋膜室綜合征，導(dǎo)致動脈壓迫形成缺血性攣縮。

腹部肌肉出血在血友病A中也很常見，髂腰肌內(nèi)部或者周圍的出血可以導(dǎo)致疼痛及壓痛。發(fā)生在右側(cè)時可以類似闌尾炎的癥狀。股神經(jīng)被累及時可以在大腿表面出現(xiàn)疼痛。

血友病可能有哪些伴隨癥狀？

不同部位出血伴有不同的伴隨癥狀。腦出血時患者可能會出現(xiàn)頭痛、意識障礙、癲癇發(fā)作等癥狀，如得不到及時治療，死亡率高。

關(guān)節(jié)出血時會伴有關(guān)節(jié)的腫脹、活動障礙，在醫(yī)療條件欠發(fā)達的地區(qū)，很多患者的關(guān)節(jié)出血癥狀被當(dāng)作是關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)而不能及時診斷及治療。長期反復(fù)的關(guān)節(jié)出血，會導(dǎo)致滑膜增厚、滑膜血管增生，長期積液及關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，活動范圍降低，影響正常的生活。

肌肉出血時如果壓迫神經(jīng)，會引起神經(jīng)支配部位的感覺異常及疼痛，如髂腰肌出血時患者往往會出現(xiàn)同側(cè)腹股溝及下肢感覺疼痛及異常，這是因為血腫壓迫股神經(jīng)，治療不當(dāng)會造成股神經(jīng)的不可逆損害。

如果出現(xiàn)以下幾種情況，應(yīng)該及時于醫(yī)院就診，以診斷或排除血友病或者其他遺傳性出血性疾病。

• 自幼出現(xiàn)反復(fù)的皮膚瘀斑，關(guān)節(jié)腫脹，甚至自發(fā)性腦出血。
• 小的外傷或者手術(shù)（如拔牙、包皮環(huán)切術(shù)等）后出血不止。
• 家族中有血友病患者，自己母親為可疑血友病攜帶者。
• 醫(yī)院查體發(fā)現(xiàn)凝血異常。

血友病去哪個科室就診？

發(fā)生急性出血時往往會就診于急診科。日常診療隨訪在血液科、血液兒科或?qū)ｉT的血友病中心。

血友病有哪些相關(guān)檢查？

凝血篩查（PT及APTT等）、血常規(guī)、凝血因子（包括FⅧ及FⅨ等）活性測定、vWF:Ag、凝血因子抑制物檢測、狼瘡抗凝因子、基因檢查。

典型的血友病患者實驗室檢查表現(xiàn)為APTT延長，F(xiàn)VIII:C或FIX:C降低，vWF:Ag正常，血小板數(shù)目正常。

血友病需要和哪些疾病區(qū)別？

血友病需要鑒別的疾病包括：

血管性血友病（vWD）

由于vWF缺乏導(dǎo)致，而vWF與FⅧ在體內(nèi)是結(jié)合在一起的，前者缺乏也會伴隨FⅧ:C的缺乏。

獲得性血友病

由于自身抗體破壞自身FⅧ或FⅨ，引起出血，并非是由于基因缺陷并遺傳所致。

其他凝血因子缺乏

除了FⅧ及FⅨ之外的其他凝血因子缺乏，也可以引起出血表現(xiàn)，但是由于多為常染色體隱性遺傳，因此發(fā)病率均較低。其他凝血因子的缺乏既可以為單個凝血因子缺乏，也可能為聯(lián)合因子缺乏（如FV及FⅧ聯(lián)合缺乏）。

血友病是一種很少見的疾病，診斷和治療起來都很復(fù)雜。對這種患者特別是重型患者的最佳管理，需要的不僅僅是治療和預(yù)防急性出血。更多是要提高健康水平和生活質(zhì)量。其關(guān)鍵點包括：

• 出血的預(yù)防。
• 關(guān)節(jié)和肌肉損傷以及其他出血后遺癥的長期管理。
• 治療引起的并發(fā)癥。
• 抑制物產(chǎn)生。
• 因為長期輸注血液制品引起的病毒感染。

這是綜合防治的醫(yī)療健康專業(yè)隊伍才可以實現(xiàn)的這些管理目標。血友病患者應(yīng)該在血友病診療中心接受綜合關(guān)懷團隊的診療與隨訪。如果發(fā)生急性出血，為避免延誤治療，可以在綜合關(guān)懷團隊的指導(dǎo)下在附近的醫(yī)療機構(gòu)接受治療或者在家庭進行自我注射。

家庭治療可讓患者立即注射凝血因子，實現(xiàn)最理想的早期治療，可達到減少疼痛、功能障礙以及遠期殘疾，并顯著減少因并發(fā)癥導(dǎo)致的住院。家庭治療必須由綜合關(guān)懷團隊密切監(jiān)管，且只有在患者及其家屬得到充分的教育和培訓(xùn)后才能開始進行。

血友病急性期如何治療？

患者在急性出血時，應(yīng)該馬上判斷出血部位，及早給予凝血因子輸注止血。以及采取適當(dāng)?shù)妮o助治療。關(guān)節(jié)出血最常用的輔助措施為RICE 法，如下：

• “R” —Rest 休息： 患側(cè)關(guān)節(jié)休息（＞12~24小時），功能位制動。
• “I” —Ice 冰敷： 每次10~15分鐘， 每2小時一次。
• “C” — Compression 加壓：通過彈性繃帶加壓包扎出血關(guān)節(jié)。
• “E” — Elevation 抬高：抬高患肢超過心臟的位置。

一般來說，患者在急性期出現(xiàn)的關(guān)節(jié)疼痛或者其他部位疼痛，經(jīng)過有效的因子輸注后，會迅速緩解，但是對于一些從出血到因子輸注間期過長，或者本身關(guān)節(jié)已經(jīng)有嚴重慢性損傷的患者，疼痛緩解可能會比較慢。這時候，可以通過服用一些止痛藥來緩解疼痛，如對乙酰氨基酚等，但是注意的是不要服用阿司匹林等可以抑制血小板功能的藥物。

血友病有哪些一般治療措施？

• 血友病患者應(yīng)避免肌肉注射和外傷。
  
• 禁服阿司匹林等可能抑制影響血小板功能的藥物。
  
• 患者應(yīng)盡量避免各種手術(shù)及可能會引起出血的檢查及處理，如必須手術(shù)時應(yīng)進行充分的替代治療。
  

血友病有哪些藥物治療？

由于個體差異大，用藥不存在絕對的最好、最快、最有效，除常用非處方藥外，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下充分結(jié)合個人情況選擇最合適的藥物。

補充所缺乏的凝血因子，即替代治療，是血友病患者主要的治療方式。根據(jù)所使用凝血因子時機的不同，可以分為按需治療及預(yù)防治療。

藥物的選擇及劑量計算方法

血友病A的替代治療

血友病A的替代治療首選基因重組FⅧ制劑（rFⅧ）或者病毒滅活的血源性FⅧ制劑（PdFⅧ），僅在無上述條件時可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿（FFP）等。每輸注1 IU/kg的FⅧ可使體內(nèi)FⅧ∶C提高 2 IU/dl，F(xiàn)Ⅷ在體內(nèi)的半衰期為8~12小時，要使體內(nèi)FⅧ保持在一定水平需每8~12小時輸注1次。

血友病A患者輸注FⅧ劑量的計算公式為：所需FⅧ劑量（IU）=（期望FⅧ:C-基礎(chǔ)FⅧ:C）x 體重（Kg）/2。

血友病B的替代治療

血友病B的替代治療首選基因重組 FⅨ制劑或者病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物，在無上述條件時可選用新鮮冰凍血漿（FFP）等。每輸注1IU/kg 體重的FⅨ可使體內(nèi)FⅨ∶C提高1IU/dl，F(xiàn)Ⅸ在體內(nèi)的半衰期約24小時，要使體內(nèi)FⅨ保持在一定水平需每天輸注1次。

血友病B患者輸注FⅨ劑量的計算公式為：所需FⅨ劑量（IU）=（期望FⅨ:C-基礎(chǔ)FⅨ:C）x 體重（Kg）。

替代治療的方案

按需治療

在患者發(fā)生出血后，通過輸注凝血因子可以止血，從而緩解疼痛，挽救生命，減少損傷，促進功能恢復(fù)。但是無法阻止關(guān)節(jié)病變的發(fā)生及發(fā)展，最終出現(xiàn)血友病關(guān)節(jié)病。按需治療時，需要把FⅧ:C或FⅨ:C提高至所期望的止血水平。一般各醫(yī)院在對血友病患者宣教時，會發(fā)放一些治療劑量相關(guān)的材料，供患者及家屬參考使用。

預(yù)防治療

預(yù)防治療是指在出血事件發(fā)生前，通過定期輸注凝血因子，而使患者體內(nèi)FⅧ:C及FⅨ:C提高，以達到阻止出血的目的。相比于按需治療，預(yù)防治療可以阻止出血，避免關(guān)節(jié)損傷，從而避免患者出現(xiàn)殘疾。具體預(yù)防治療方案需要醫(yī)生根據(jù)患者的相應(yīng)的病情制定，一旦方案確定，患者及家屬應(yīng)嚴格遵循方案，并定期復(fù)診，以獲得最佳療效。

產(chǎn)生FⅧ或FⅨ抑制物后的治療

約30%的血友病A患者及5%的血友病B患者在接受FⅧ及FⅨ替代治療后，會產(chǎn)生針對FⅧ或FⅨ的中和性抗體，又稱抑制物。抑制物可以破壞輸注的FⅧ或FⅨ，從而使止血效果下降甚至無效。目前抑制物產(chǎn)生的主要因素包括遺傳因素和非遺傳因素。前者主要包括基因突變類型、種族和家族史等。后者包括外傷史、暴露日、高強度治療等。

目前尚無法準確預(yù)測抑制物的產(chǎn)生。抑制物的含量以BU/ml為單位，>5BU/ml的抑制物為高滴度抑制物，<5BU/ml的抑制物為低滴度抑制物。一旦抑制物產(chǎn)生，需要用旁路途徑制劑止血，包括基因重組人活化Ⅶ（rFⅦa）或者凝血酶原復(fù)合物（PCC）。

需要注意的，血友病B患者FⅨ抑制物的產(chǎn)生往往伴隨著過敏反應(yīng)，當(dāng)繼續(xù)接觸FⅨ（基因重組或者PCC），可能會繼續(xù)出現(xiàn)過敏反應(yīng)，部分患者會出現(xiàn)不可逆的腎病綜合征。抑制物清除的主要方案為免疫耐受誘導(dǎo)治療（ITI），由于專業(yè)性很強且花費巨大，因此需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下治療。

其他藥物治療

1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）

適于輕型血友病A患者、女性血友病A攜帶者及1型vWD患者，對重型患者及血友病B患者無效。

纖溶抑制劑

常用的有氨甲環(huán)酸及氨基己酸。這種藥物作為血友病關(guān)節(jié)出血的常規(guī)預(yù)防是無效的，但是可以作為血友病的輔助治療，連續(xù)使用 5~10天可以有效地治療黏膜出血（如鼻出血，口腔出血），在拔牙后使用可以減少凝血因子的使用量。但是有血尿時應(yīng)當(dāng)避免使用，以免泌尿道阻塞。

血友病有哪些手術(shù)治療？

血友病患者發(fā)生關(guān)節(jié)病或者假腫瘤等并發(fā)癥時，需要手術(shù)治療。施行手術(shù)的全程都應(yīng)該是在和治療血友病有經(jīng)驗的團隊協(xié)作中進行。常用的手術(shù)治療方案包括以下幾種：

滑膜切除術(shù)

接受標準預(yù)防治療的患者，可以最大限度的保持正常關(guān)節(jié)功能，避免致命性出血，預(yù)期壽命與正常人接近。僅接受按需治療的患者，可以延緩血友病關(guān)節(jié)病的發(fā)生，但是無法完全避免殘疾。對于曾經(jīng)發(fā)生過腦出血的患者，在非預(yù)防治療前提下，再次發(fā)生腦出血的幾率較高，有危及生命的風(fēng)險。

血友病可能有哪些并發(fā)癥？

血友病的慢性病發(fā)作包括以下幾點。

肌肉骨骼并發(fā)癥

慢性血友病性關(guān)節(jié)病

• 慢性滑膜炎
• 關(guān)節(jié)畸形
• 關(guān)節(jié)攣縮
• 形成假腫瘤（軟組織和骨）
• 骨折

血友病輸血制品相關(guān)性感染

• 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染
• 乙型肝炎病毒（HBV）感染
• 丙型肝炎病毒（HCV）感染
• 甲型肝炎病毒（HAV）感染
• B19-微小病毒感染
• 其他感染

血友病患者需要注意避免外傷及可能引起損傷的檢查治療，家庭護理及支持非常重要。

血友病如何家庭護理？

鼓勵血友病患者進行家庭治療，即在家中進行凝血因子的注射及出血后常規(guī)的護理。血友病中心向患者及家庭成員提供自我注射的培訓(xùn)，包括無菌觀念、藥物的配置、靜脈的查找、靜脈穿刺、靜脈的保護、醫(yī)療廢棄物的正確處置等護理。

其他的家庭護理，包括護理目標以及出血后可以采取的一般護理措施。

• 護理目標是預(yù)防出血。
• 患者盡可能地調(diào)整自己的生活方式以避免遭受創(chuàng)傷。
• 建議患者避免使用影響血小板功能的藥物，特別是阿司匹林。可選用對乙酰氨基酚作為止痛藥的安全替代劑。
• 急性出血應(yīng)該及早治療（可能的話要在2小時以內(nèi)）。
• 關(guān)節(jié)肌肉出血后采取RICE輔助止血法。
• 鼻衄時：取坐位或半坐位，安撫鎮(zhèn)靜，前額部或頸部冷敷。
• 血尿時：減少活動，臥床休息，飲水利尿，盡快就醫(yī)。

需要指出的是，并不是所有出血都適合家庭治療，對于那些可能危及生命的出血，如腦出血、消化道大出血、咽后壁出血等，在及時進行自我注射后，需要及時到醫(yī)院繼續(xù)診治，防止嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

血友病患者日常生活管理要注意什么？

血友病患者能夠勝任一般的任務(wù)，因此應(yīng)該鼓勵他們參加家庭、工作和娛樂場所的生產(chǎn)性和娛樂性活動。必須使血友病患者確信，他們可以得到他人的照顧和精神上的支持，從而他們不會孤獨和消沉。

• 應(yīng)當(dāng)鼓勵進行常規(guī)鍛煉，以提高肌肉強度，保護關(guān)節(jié)和增強舒適度。
• 鼓勵進行游泳和戴上一定的防護器具騎自行車。
• 應(yīng)當(dāng)避免身體接觸性體育活動，不建議參加高碰撞運動，如足球、橄欖球、拳擊和摔跤等。
• 患者在參加體育活動之前就應(yīng)該向醫(yī)生咨詢討論活動的適合性和活動之前的保護及預(yù)防措施。
• 應(yīng)當(dāng)鼓勵參加有組織的體育項目，反對參加那些沒有保護措施和缺乏監(jiān)管的活動。

血友病病情需要日常監(jiān)測哪些指標？

不論接受按需治療還是預(yù)防治療的患者，均應(yīng)該定期到血友病中心進行關(guān)節(jié)功能、生活質(zhì)量、影像學(xué)檢查的評估，以了解目前治療方案的有效性，必要時做出相應(yīng)的調(diào)整。應(yīng)該每隔6~12個月評估一次患者的以下幾方面情況。

• 肌肉骨骼狀態(tài)：按照評分標準，每年監(jiān)測臨床評分和放射線監(jiān)測評分。
• 凝血因子濃縮物的使用情況。
• 抑制物的產(chǎn)生：按照前面提到的篩選試驗檢測。
• 輸血相關(guān)感染：一般評估HIV、HCV和HBV的感染，如果需要，可以同時檢查其他感染。
• 關(guān)注患者的生活質(zhì)量。

血友病有哪些特殊注意事項？

• 靜脈穿刺注射后，局部按壓止血5分鐘以上。
• 允許皮下注射，需要局部按壓止血15~20分鐘以上。
• 禁止肌肉注射、靜脈切開術(shù)和動脈穿刺等。
• 避免動脈或大靜脈穿刺。
• 避免出血關(guān)節(jié)或血腫的穿刺抽吸。
• 避免在因子治療前進行任何有創(chuàng)性檢查操作。
• 避免使用影響血小板功能的藥物，如阿司匹林等。

血友病怎么預(yù)防？

預(yù)防出血需要通過預(yù)防性替代治療，具體見“治療”部分。

血友病攜帶者在生育前可以進行遺傳咨詢，以探討通過產(chǎn)前診斷方式避免新的血友病患兒出生。